肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就不够了

2009 年，著名的 IPASS 研究者首次显然皮肤生长因子特异性 (EGFR) 半胱氨酸激酶抗病毒（TKI）治疗法 EGFR 甲基化的心脏病是有效的（相对于肌肉注射，吉非替尼将进展或死亡不确定性增高了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究者，各国指南将「以吉非替尼为除此以外是由的 EGFR TKI」合于为 EGFR 甲基化 NSCLC 病患的标准前沿治疗法。

目前前沿的靶向治疗法有代人 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、巴伯替尼（中才会国国产）和二代 EGFR TKI 劳氏替尼。

但无论是代人还是二代，中才会位采用时间约一年后，心脏病即便如此才会继续进展，被称作拿到性病毒性。

EGFR TKI 作用机制是什么？

EGFR 遗传位于人类所 7 号染色体短臂上，其遗传序列一共包含 28 个氨基酸，, 其中才会从第 18 到第 21 氨基酸为甲基化高发区域内，约 90% 的甲基化为 19 氨基酸缺失和 21 氨基酸点甲基化。

EGFR TKI 通过与肝细胞内半胱氨酸激酶结构域上 ATP 肽链竞争性混合，选择性、选择性抑制与 EGFR 相关的半胱氨酸激酶活性及磷酸化过程，进而抑制 EGFR 下游的信号传导，加速肝细胞诱导、拮抗血管生成、抑制移出、阻绝生长。

为什么才会病毒性？

二次甲基化

拿到性病毒性 60% 的原因是 EGFR 遗传遭遇了二次甲基化——EGFR 20 号氨基酸遭遇 T790M 甲基化，即 790 肽链上的生物合成（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 摒弃。

在遭遇 T790M 甲基化前，790 肽链的生物合成羧基合于位于半胱氨酸激酶的催化区域内疏水的 ATP 混合小刀中才会，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性小刀进行选择性混合，从而阻绝 ATP 的混合。

但是遭遇 T790M 甲基化后，790 肽链上引入一条较大的侧链（甲硫氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与小刀顺利混合，从而遭遇病毒性。

旁路作用于

HER2 和 MET 增为是另一关键的旁路作用于病毒性途径，约占拿到性病毒性的 20% 左右。

MET 和 HER2 遗传增为在未治疗法的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 拿到性病毒性的肝细胞中才会发现有大多肝细胞存在。

其他

目前发现的还有许多其他病毒性机制，如肝肝细胞向间质肝细胞转化成，非小肝细胞心脏病向小肝细胞心脏病转化成，PIK3CA 遗传病，BRAF 遗传病等持续性都有可能避免拿到性病毒性。其遭遇比例如图：

病毒性后怎么办？

截至目前，仅有一种药物拿到多个国家批准上市及多家权威指南认可用于经 EGFR-TKI 治疗法失败后病情进展的 T790M 甲基化非典型 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代静脉注射、不可逆的选择性 EGFR 甲基化抗病毒，是中才会国首个获批的用于 EGFR T790M 甲基化非典型的大面积晚期或移出性非小肝细胞心脏病的药物。

奥希替尼的获得成功主要基于一项 AURA 的研究者，AURA 研究者从 1 期研究者到 3 期研究者除此以外看出了奥希替尼相对于肌肉注射的显著战术上。

在 3 期研究者中才会，419 名经 EGFR-TKI 治疗法、携带 EGFR T790M 非典型甲基化的 NSCLC 病患，对比奥希替尼与含铂双药肌肉注射方案的实证和相容性。

得出，与肌肉注射相比，奥希替尼组病患（n = 279）的无进展生存期（Progression-free survival ，PFS）更少（10.1 vs 4.4 个月）、客观纾缓率（Overall response rate，ORR）好处（71% vs 31%）、中才会位纾缓时期内（Duration of response ，DoR）也更少（9.7 vs 4.1 个月）。

在相容性方面，奥希替尼组最常见于的哮喘为发烧（29%）和咳嗽（28%）；肌肉注射组最常见于为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 三部研究者中才会拿到的所有科研成果见下表：

点选可察看大图

奥希替尼最有效的是针对 T790M 甲基化病患，前文写到 T790M 甲基化占病毒性病患的一大半。

但病毒性也有可能存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 遗传增为而避免的病毒性，奥希替尼缺点并坏，近于有可能还不如肌肉注射，所以不中选盲试，

NCCN 和 ESMO 指南表示同意：前沿靶向治疗法遭遇病毒性后，可采用液体活检检测 T790M 甲基化持续性。

治疗法工序中选如下：

点选可察看大图

读到在最终

随着分子生物学研究者技术的提高及研究者的深入，NSCLC 病患病毒性的分子机制也越来越清晰地被人们所了解。

除了得到相当多认可的奥希替尼都有，尚有很多有效成分在研发或化学疗法者中才会：已经在南韩上市但未得到其他国家认可的 Olmutinib；中才会国自力研发正处于 3 期研究者的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等有效成分。

校对： 王晶晶